|
|
|
 | |
|
|
 |
| |
» Literature Review »
|
| |
| Efek Tiotropium pada Sistem Kardiovaskuler |
| Author : Windi Novriani Dwiastiti |
| Kamis, 01 April 2010 09:18:59 |
|
|
| Pembimbing: Dr. dr. Barita S. Sitompul, SpJP(K) |
|
|
PENDAHULUAN
Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) merupakan penyakit kronik yang progresifitas penyakitnya tidak dapat dikembalikan kecuali dengan transplantasi paru dan merupakan penyebab kematian ke-4 di Amerika Serikat.1 Biaya langsung penatalaksanaan PPOK di Amerika Serikat pada tahun 2002 adalah 18 miliar dollar sementara biaya tak langsungnya adalah 14 miliar dollar.2 Penyakit ini biasanya disertai dengan kondisi kronik dan keberadaan komorbid mempengaruhi hasil pengobatan. Prevalens PPOK berdasarkan Global Burden of Disease Study diperkirankan 11.6/1000 laki-laki dan 8.77/1000 perempuan, lebih tinggi pada dewasa muda serta pada negara dengan banyak perokok. Mortalitas PPOL meningkat 65% antara tahun 2002-2030 namun jumlah mortalitas yang berhubungan dengan penyakit kardiovaskuler agak menurun pada populasi negara Barat. Hal tersebut dikarenakan penggunaan terapi penyakit kardiovaskuler sehingga menurunkan mortalitas.3
Tiotropium bromide merupakan antikolinergik kerja lama yang digunakan sebagai terapi PPOK serta dapat meningkatkan fungsi paru, mengurangi gejala serta rawat inap dan memperbaiki kualitas hidup. Tiotropium bromide merupakan obat baru, diberikan dengan cara dinhalasi serta merupakan antikolinergik bronkodilator yang digunakan satu kali sehari dengan dosis 18 µg. Tiotropium telah tersedia di beberapa negara selain Amerika Serikat sejak pertengahan 2002 dan disetujui pemakaiannya di Amerika serikat pada tahun 2004. Obat ini berupa bubuk kering dihantarkan melalui handihaler.4
Food and Drug Administration (FDA) Amerika Serikat mengeluarkan “early warning” mengenai 29 penelitian yang meningkatkan risiko stroke dengan penggunaan tiotropium. Lung Health Study (LHS) mendapatkan bahwa penggunaan ipratropium meningkatkan frekuensi rawat inap untuk takikardia supraventrikuler.5 Hal tersebut menyebabkan keraguan mengenai penggunaan tiotropium untuk pasien PPOK. Tinjauan pustaka kali ini akan membahas mengenai efek tiotropium terhadap sistem kardiovaskuler.
PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF KRONIK (PPOK)
Penyakit paru obstruktif kronik didefinisikan sebagai penyakit yang dapat dicegah dan ditangani dengan efek ekstrapulmoner signifikan yang dapat mempengaruhi beratnya penyakit. Karakteristik komponen pulmoner penyakit ini adalah hambatan aliran udara pernapasan yang tidak sepenuhnya reversibel. Hambatan aliran udara pernapasan tersebut biasanya progresif dan berhubungan dengan respons inflamasi abnormal paru terhadap partikel atau gas toksik. Karakteristik PPOK yaitu inflamasi kronik yang didominasi oleh netrofil, makrofag dan limfosit CD8+ sitotoksik terutama di saluran napas kecil dan parenkim paru. Proses inflamasi ini melibatkan proses penyembuhan yang destruktif dan abnormal pada paru dan dimediasi oleh protease dan radikal bebas reaktif yang dilepaskan sel inflamasi. Proses tersebut membentuk patologi PPOK, penyempitan saluran napas kecil, destruksi parenkim paru yang mendasari bronkitis obstruktif kronik dan emfisema.6,7 Perbedaan inflamasi antara PPOK dengan asma dapat dilihat pada Tabel 1.
Tabel 1. Perbedaan inflamasi antara PPOK dan Asma
Dikutip dari (7)
Derajat PPOK ditentukan berdasarkan pemeriksaan uji fungsi paru, pembagiannya adalah:7
I. Derajat I : Ringan VEP1/KVP < 0.70 ; VEP1 > 80% prediksi
II. Derajat II : Sedang VEP1/KVP < 0.70 ; 50% < VEP1 < 80% prediksi
III. Derajat III : Berat VEP1/KVP < 0.70 ; 30% < VEP1 < 50% prediksi
IV. Derajat IV : Sangat Berat VEP1/KVP < 0.70 ; VEP1 < 30% prediksi atau VEP1 < 50% prediksi ditambah gagal napas kronik
VEP1 = volume ekspirasi paksa pada 1 detik pertama
KVP = kapasitas vital paksa
Edukasi merupakan hal terpenting pada penatalaksanaan PPOK. Edukasi terutama mengenai penghentian merokok serta peningkatan kemampuan untuk menghadapi penyakit dan status kesehatannya serta penghindaran faktor risiko. Bronkodilator diberikan bila perlu untuk mencegah atau mengurangi gejala dan eksaserbasi. Bronkodilator utama seperti β2-agonis, antikolinergik, metilxantin dapat digunakan tunggal maupun kombinasi. Bronkodilator kerja lama lebih efektif dan nyaman dibandingkan dengan bronkodilator kerja pendek. Penambahan inhalasi kostikosteroid pada bronkodilator dilakukan pada pasien PPOK bergejala dengan VEP1 < 50% prediksi (PPOK derajat III-IV) dan eksaserbasi berulang. Perjalanan klinis pasien PPOK dapat dilihat pada Gambar 1. Penggunaan bronkodilator efektif mengurangi hambatan jalan napas, mengurangi air trapping, hiperinflasi, mengurangi sesak napas dan perbaikan toleransi latihan akan mengganggu siklus inaktifitas kronik dan deconditioning sehingga akan meningkatkan kualitas hidup pasien.7,8 Penggunaan bronkodilator pada PPOK dapat dilihat pada Gambar 2.
Gambar 1. Perjalanan klinis pasien PPOK
Dikutip dari (8)
Gambar 2. Penggunaan bronkodilator pada pasien PPOK
Dikutip dari (2)
TIOTROPIUM BROMIDE
Antikolinergik merupakan obat yang telah digunakan untuk pengobatan PPOK dengan tonus kolinergik vagal merupakan satu-satunya komponen yang reversibel terhadap penyempitan jalan napas.9 Kerja obat antikolinergik adalah sebagai penghambat kompetitif reseptor kolinergik muskarinik sehingga menghambat bronkokonstriksi dan hipersekresi bronkus yang disebabkan oleh neurotransmitter parasimpatis asetilkolin. Subtipe reseptor muskarinik adalah M1 sampai dengan M5 namun hanya 3 subtipe reseptor yang terdeteksi pada paru manusia yaitu M1, M2 dan M3. Reseptor M1 terletak di ganglion otonom, kelenjar bronkus submukosa dan dinding alveoli. Reseptor M2 terletak di ujung saraf parasimpatis pascaganglionik. Reseptor M3 terletak di otot polos jalan napas, kelenjar submukosa bronkus dan sel endotel. Ketiga subtipe reseptor tersebut mempunyai fungsi fisiologis yang berbeda.
Ikatan asetilkolin dengan reseptor M1 memfasilitasi neurotransmisi kolinergik pada ganglion parasimpatis dan stimulasi asetilkolin pada reseptor M3 menghasilkan kontraksi otot polos bronkus (bronkokonstriksi) dan hipersekresi bronkus. Stimulasi reseptor M2 oleh asetilkolin menghasilkan feedback negatif pelepasan asetilkolin sehingga menurunkan efek kolinergik pada resetor M3 di otot polos jalan napas. Hambatan optimal aktifitas parasimpatis dapat tercapai dengan antagonis selektif reseptor M1 dan M3 tanpa reseptor M2.1,4,10 Perbedaan struktur ipratropium dan tiotropium dapat dilihat pada gambar 3.
Gambar 3. Struktur Ipratropium bromide (kiri) dan Tiotropium bromide (kanan) keduanya mempunyai struktur amonium quaternary.
Dikutip dari (9)
Kontraksi otot polos derajat ringan akibat induksi asetilkolin juga terjadi pada paru normal, sering disebut sebagai tonus bronkomotor vagal resting contohnya adalah pemberian obat antikolinergik pada orang normal akan menghasilkan bronkodilatasi minimal. Tonus bronkomotor vagal pada pasian PPOK biasanya meningkat sehingga menghasilkan efek bronkodilatasi yang lebih besar. Penemuan tersebut dapat dijelaskan dengan faktor geometris yaitu efek bronkodilatasi relatif lebih besar pada jalan napas yang sempit karena tahanan berbanding terbalik dengan diameter.10
Potensi tiotropium bromide 10x lebih besar dibandingkan antikolinergik kerja cepat seperti ipratropium. Ikatan tiotropium bromide dengan reseptor kolinergik muskarinik bertahan lebih lama dibandingkan dengan ipratropium misalnya waktu paruh pelepasan reseptor M3 dengan tiotropium adalah 34.7 jam sedangkan pada ipratropium 0.3 jam. Lama pengikatan reseptor pada tiotropium menjelaskan fraksi yang tertelan diabsorbsi di saluran pencernaan. Jumlah pengikatan protein plasma adalah 70% dan tiotropium tidak melewati sawar darah otak. Tiotropium hampir tidak dimetabolisasi dan dieksresikan ke dalam urin dalam bentuk yang sama. Peningkatan tiotopium pada plasma dapat terjadi pada insufisiensi renal. Efek samping muskarinik sistemik seperti hambatan salivasi, lakrimasi, sekresi asam lambung, midriasis, takikardia dan retensi urin terbatas setelah inhalasi tiotropium bromide.4,10,11
EFEK TIOTROPIUM PADA SISTEM KARDIOVASKULER
Lee dkk meneliti 32.130 pasien PPOK yang menerima berbagai macam terapi seperti kortikosteroid, tiotropium, β2-agonis kerja lama, teofilin dan β2-agonis kerja cepat. Pasien tersebut dibandingkan dengan 320.051 kontrol dengan analisis kematian akibat segala penyebab. Penelitian tersebut mendapatkan odds ratios (ORs) untuk segala penyebab kematian adalah 0.80 (95% CI 0.78-0.83) untuk kortikosteroid inhalasi, 0.92 (95% CI 0.88-096) untuk β2-agonis kerja lama, 1.05 (95% CI 0.99-1.10) untuk teofilin dan 1.11 (95% CI 1.08-1.15) untuk tiotropium. Tiotropium berhubungan dengan peningkatan kematian akibat kardiovaskuler. Penggunaan kortikosteroid inhalasi dihubungkan dengan penurunan risiko kematian akibat kardiovaskuler. Kelemahan penelitian ini adalah mereka tidak memasukkan status merokok serta fungsi paru pada penelitian ini. (Gambar 4) Singh dkk mendapatkan bahwa penggunaan tiotropium menunjukkan peningkatan yang signifikan terhadap risiko kematian kardiovaskuler, infark miokard dan stroke tanpa peningkatan signifikan pada seluruh kematian. Hal tersebut dikarenakan tidak cukupnya power untuk mendeteksi perbedaan pada segala penyebab kematian.12,13
Gambar 4. Risiko kematian berkaitan dengan penggunaan obat pernafasan
Dikutip dari (12)
Tiotropium ditoleransi dengan baik tanpa efek samping kardiovaskuler maupun pernafasan. Puncak level tiotropium dalam plasma tercapai setelah 5 menit pascainhalasi dan menurun dengan cepat < 1 jam ke level yang sangat rendah sehingga dapat menempati < 5% reseptor muskarinik meskipun dengan dosis tinggi. Plasma tiotropium pada level rendah dieliminasi dengan waktu paruh terminal 5-6 hari dan tidak bergantung pada dosis. Tiotropium tidak berpengaruh pada denyut jantung maupun tekanan darah. Obat antikoliergik ini sangat sedikit diabsorpsi di sistem pencernaan sehingga membatasi efek sistemik yang timbul seperti pada penggunaan atropin. Penggunaan agen inhalasi ini mempunyai range dosis yang lebar sehingga secara klinis obat ini sangat aman untuk digunakan.7,9,14
Kesten dkk melakukan review mengenai keamanan penggunaan tiotropium, hasil yang didapat adalah penggunaan tiotropium pada pasien PPOK tidak meningkatkan risiko kematian maupupun morbiditas kardiovaskuler. PPOK sendiri merupakan penyakit progresif yang merupakan penyebab utama morbiditas, hendaya maupun kematian. Risiko kematian meningkat pada pasien PPOK dibandingkan dengan populasi sehat. Pasien PPOK lanjut biasanya meninggal akibat destruksi parenkim progresif dan atau penyempitan struktural jalan napas kecil yang mengakibatkan keterbatasan aliran napas, hiperinflasi, eksaserbasi dan gagal napas. Mortalitas berhubungan dengan derajat penyakit berdasarkan VEP1, toleransi latihan maupun penilaian kualitas hidup spesifik pasien. Penurunan VEP1 juga merupakan faktor risiko untuk penyakit kardiovaskuler yang disertai oleh beberapa komorbid. (Tabel 2)11
Tabel 2. Kejadian fatal, serius yang dikumpulkan pada penelitian dengan kontrol plasebo
Dikutip dari (15)
Morganroth dkk dan Coveli dkk menemukan bahwa pada monitoring elektrokardiografi pasien PPOK yang mendapat tiotropium tidak terdeteksi adanya gangguan irama jantung, denyut jantung, konduksi serta interval QT.2 Penelitian acak kontrol-plasebo silang pada 18 pasien COPD yang menggunakan tiotropium didapatkan respons kardiovaskuler setelah latihan berupa penurunan denyut jantung 7 kali per menit pada saat istirahat dan selama latihan. Ambilan oksigen tidak berubah selama latihan. Pulsasi oksigen saat latihan lebih tinggi 7.4% dan tekanan darah sistolik lebih rendah 7 mmHg. Cardiac rate pressure product menurun 7.6% dengan tiotropium. Ketahanan latihan cenderung lebih baik pada penggunaan tiotropium. Penurunan denyut jantung pada saat latihan berkorelasi dengan peningkatan volume cadangan inpirasi. Penggunaan tiotropium yang disertai dengan rehabilitasi paru memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan rehabilitasi paru saja.16,17
Rodrigo dkk melakukan review sistematis dari 18 penelitian kontrol acak yang melibatkan 18.111 partisipan. Keluaran utama adalah kejadian kardiovaskuler, mortalitas kardiovaskuler infark miokard nonfatal atau stroke selama pengobatan. Penelitian tersebut tidak mendapatkan perbedaan insidens kejadian kardiovaskuler. Tiotropium juga tidak meningkatkan risiko kematian kardiovaskuler secara signifikan, infark miokard nonfatal maupun stroke nonfatal. Riwayat merokok > 55 bungkus per tahun mempunyai angka kejadian kardiovaskuler yang lebih tinggi diantara pasien yang mendapatkan tiotropium.18 Sebuah penelitian kohort di Denmark mendapatkan bahwa tiotropium berhubungan dengan penurunan mortalitas akibat pernapasan maupun mortalitas secara umum dan tidak berhubungan dengan peningkatan mortalitas kardiovaskuler.19,20
Sebuah laporan kasus di Jepang mengenai pasien PPOK berusia 77 tahun yang juga mempunyai gagal jantung kronik. Pasien tersebut awalnya mendapatkan inhalasi β-agonis namun obat tersebut meningkatkan kerja sistem saraf simpatis yang ditandai dengan peningkatan norepinefrin, hal tersebut akan memperburuk gagal jantung kronik pada pasien ini meskipun PPOKnya akan membaik. Pemberian antikolinergik spesifik reseptor M3 yaitu tiotropium diberikan pada pasien ini. Tiotropium memperbaiki fungsi paru, kapasitas latihan, fungsional New York Heart Assoiation (NYHA), kuaitas hidup, penurunan norepinefrin plasma dan Brain Natriuretic peptide (BNP) secara signifikan.21
Peningkatan mortalitas kardiovaskuler pada pasien PPOK didasari beberapa faktor yaitu merokok, inflamasi sistemik, penggunaan bronkodilator β-agonis, hipoksemia, hiperventilasi serta komorbid penyakit kardiovaskuler sebelumnya. Inflamasi sistemik pada PPOK merupakan salah satu penyebab penyakit kardiovaskuler seperti peningkatan petanda inflamasi sistemik C-reactive protein (CRP) yang merupakan faktor risiko kejadian kardiovaskuler seperti fibrilasi atrium, gagal jantung dan stroke. Hipoksemia dapat berperan dalam penyakit kardiovaskuler iskemik seperti angina, infark miokard, transient ischemic attack (TIA), stroke atau bahkan aritmia jantung. Hiperventilasi dapat menyebabkan alkalosis repiratorius yang mengganggu parameter metabolik sehingga dapat menyebabkan aritmia jantung.22
Celli dkk mengumpulkan 30 penelitian acak tersamar ganda dengan kontrol plasebo yang melibatkan lebih dari 19.000 orang. Hasilnya adalah tiotropium menurunkan risiko kejadian kardiovaskuler, kematian kardiovaskuler dan kematian secara umum.23
KESIMPULAN
1. PPOK meningkatkan mortalitas kardiovaskuler
2. Tiotropium merupakan obat yang efektif dan aman untuk digunakan pada pasien PPOK
3. Tiotropium menurunkan risiko kejadian kardiovaskuler, kematian kardiovaskuler
DAFTAR PUSTAKA
1. Oba Y, Zaza T, Thameem DM. Safety, tolerability and risk benefit analysis of tiotropium in COPD. Int J of COPD. 2008;3(4):575-84.
2. Gross NJ. Chronic obstructive pulmonary disease: an evidence-based approach to treatment with a fous on anticholinergic bronchodilation. Mayo Clin Proc. 2008;83(11):1241-50.
3. Halpin D. Mortality in COPD: inevitable or preventable? insights from the cardiovascular arena J Chr Obst Pulm Dis. 2008;5:187-200.
4. Gross NJ. Tiotropium bromide. Chest. 2004;126:1946-53.
5. Hilleman DE, Malesker M, Morrow LE, Schuller D. A systematic review of the cardiovascular risk of inhaled anticholinergics in oatients with COPD. Int J of COPD. 2009;4:253-63.
6. Buhl R, Farmer SG. Future directions in the pharmacologic therapy of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thora Soc 2005;2:83-93.
7. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseas. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.; 2009 [updated 2009; cited March 15 2010]; Available from: http://www.goldcopd.com/download.asp?intId=554.
8. Decramer M. Tiotropium as essential maintenance therapy in COPD. Eur Respir Rev. 2006;15(99):51-7.
9. Barnes PJ. The pharmacological properties of tiotropium. Chest. 2000;117:63S-6S.
10. Vincken W. Bronchodilator treatment of stable COPD: long-acting anticholinergics. Eur Respir Rev. 2005;14(94):23-31.
11. Kesten S, Celli B, Decramer M, Leimer I, Tashkin D. Tiotropium handihaler in the treatment of OPD: a safety review Int J of COPD. 2009;4:397-409.
12. Lee TA, Pickard AS, Au DH, Bartle B, Weiss KB. Risk for death associated with medications for recently diagnosed chronic obstructive pulmonar disease Ann Intern Med. 2008;149:380-90.
13. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergic and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary diseases: a systematic review and meta-analysis JAMA. 2008;300(12):1439-50.
14. Sindi A, McIvor A. The use of inhaled anticholinergics in chronic obstructive pulmonary disease: is there cause for concern? Pols Arch Med Wew. 2009;119:74-8.
15. Kesten S, Jara M, Wentworth C, Lanes S. Pooled clinical trial analysis off tiotroium safety. Chest. 2006;130:1695-703.
16. Travers J, Laveneziana P, Webb KA, Kesten S, O'Donnell DE. Effect of tiotropium bromide on the cardiovascular response to exercise in COPD. Respir Med. 2007 Sep;101(9):2017-24.
17. Casaburi R, Kukafka D, Cooper CB, Witek JJ, Kesten S. Improvement in exercise tolerance with the combination of tiotropium and pulmonary rehabilitation in patients with COPD. Chest. 2005;127:809-17.
18. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA, Nannini LJ, Plaza Moral V, Schiavi EA. Tiotropium and risk for fatal and nonfatal cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review with meta-analysis. Respir Med. 2009 Oct;103(10):1421-9.
19. de Luise C, Lanes SF, Jacobsen J, Pedersen L, Sorensen HT. Cardiovascular and respiratory hospitalizations and mortality among users of tiotropium in Denmark. Eur J Epidemiol. 2007;22(4):267-72.
20. Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Eng J Med. 2008;356(15):1543-54.
21. Kato M, Konamur K, Kitakaze M. Tiotropium, a novel muscarinic M3 receptor antagonist, improved symptoms of chronic obstructive pulmonary disease complicated by chronic heart failure. Circ 2006;70:1658-60.
22. Sidney S, Sorel M, Quesenberry CP, de Luise C, Lanes S, Eisner MD. COPD and incident cardiovascular disease hspitalization and mortality: Kaiser permanente medical care program. Chest. 2005;128:2068-75.
23. Celli B, Decramer M, Leimer I, Vogel U, Kesten S, Tashkin DP. Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD. Chest. 2010 Jan;137(1):20-30 |
|
|
|
» Another Literature Review »
|
|
|
|
|
|
|
 |
|
|
|
